Efecto de las hormonas tiroideas sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas y lipogénicas

Una vez que las hormonas tiroideas entran en las células dianas, estando en el citoplasma migran hacia el núcleo. La triyodotironina o T3 (forma activa de las hormonas tiroideas) se fija a los receptores nucleares (TR) formando un complejo hormona/receptor, mientras que la tiroxina o T4 para ejercer su acción, debe convertirse en T3 en el citoplasma. El complejo de hormona/receptor así formado se une al ácido desoxirribonucleico (DNA) por medio de un cofactor de zinc e intensifica la expresión de diferentes genes que codifican proteínas reguladoras de la función celular.
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Mecanismo de Acción Genómico .Fuente: Brandan, Nora C. Llanos, Isabel C. Rodriguez, Andrea N. Ruiz, Daniel A. 2010. “Hormonas Tiroideas”. Universidad Nacional del Nordeste.

Los receptores tiroideos se fijan al DNA en la forma de monómeros, homodímeros y heteródimeros, con otros receptores nucleares, en particular con el receptor X retinoide. Es decir, que el receptor de hormonas tiroideas se encuentra asociado principalmente a el receptor de ácido retinoico (RXR); la formación de este heterodímero (TR/RXR) fovorece la unión de T3 al complejo receptor, a pesar que el ácido 9-cis retinoico es el ligando usual del receptor de acido retinoico (está disminuida la afinidad del receptor X retinoide por su ligando natural).
Con respecto a lo anteriormente señalado, la unión de T3 produce un cambio conformacional en el heterodímero receptor, lo cual hace que disminuya su afinidad por proteínas correpresoras (son proteínas que reducen la expresión génica mediante la unión a un factor de trancripción que contiene un dominio de unión a DNA) ,por otra parte aumenta la acción de las proteínas coactivadoras (acción inversa de las proteínas correpresoras). Algunas de estas proteínas tienen actividad de acetilasas por lo cual las histonas de DNA adquieren un grupo acetilo, y la cromatina se desenrolla, facilitándose la trascripción de genes.
En ausencias de T3 el receptor de hormonas tiroideas se encuentra asociado a cofactores de acción negativa, como el NCoR (Nuclear Receptor Correpresor) y SMST (Silencing Mediator for Retinoid and Tiroid receptors), produciendo un reclutamiento de las desacetilasas de histonas (HDACs), provocando la compactación de la cromatina y reprimiendo el factor de trascripción estimulado por T3. No obstante, para los genes regulados negativamente, el proceso descrito es inverso, ya que son estimulados en ausencia de la hormona tiroidea y reprimidos cuando T3 se une a su receptor.
Es imprescindible entender que estos receptores funcionan como factores de trascripción específicos, que se unen a secuencias determinadas del gen modificando su transcripción.Mediante el mecanismo antes señalado las hormonas tiroideas influyen en la expresión génica de las siguientes enzimas y factores de trascripción glicolíticos y lipogénicos:

  • La Triyotironina (T3) en conjunto con la insulina incrementa la expresión génica de la enzima glucolítica fosfoglicerato quinasa PGK, en los tejidos periféricos (músculo y tejido adiposo), la fosfoglicerato quinasa es enzima glicolítica que cataliza, la conversión reversible de 1,3-bifosfoglicerato a 3-fosfoglicerato produciendo una molécula de ATP mediante la transferencia de un grupo fosfato desde el 1,3-bifosfoglicerato al ADP promoviendo de esta manera la ruta glucolítica.
  • El ARNm del factor de transcripción inducible por hipoxia HIF-1α (HIF-1), aumenta en respuesta a T3, dicho promotor representa un mediador clave en la promoción de la glicólisis.
  • Se incrementa Carbohydrate responsive element-binding protein (ChREBP), es un factor de transcripción importante que funciona como activador de la lipogénesis en el hígado y es un blanco directo de las hormonas tiroideas en el hígado y el tejido adiposo blanco (WAT).
  • La T3 por activación transcripcional promueve la expresión de la enzima málica, lo cual favorece la síntesis de ácidos grasos, puesto que esta enzima cataliza la oxidación del malato a piruvato, generando poder reductor en forma de NADPH para la lipogénesis.

En conclusión las hormonas tiroideas aceleran el metabolismo basal lo cual se traduce en una mayor captación y oxidación de glucosa en los tejidos periféricos entre los cuales se encuentran músculo y tejido adiposo, por otro lado aumenta su formación, así como la de ácidos grasos en el hígado, esto se interpreta como una situación de estrés oxidativo.