Efectos de la insulina en el metabolismo de los tejidos hepático, muscular y adiposo.

La insulina se une a su receptor de membrada tirosina quinasa constituido por 4 subunidades dos α perifericas y dos β ancladas en el interior de la célula, unidas por enlaces disulfuro, las cuales presentan actividad intrínseca de tirosina quinasa. La subunidades β al recibir el mensaje transmitido por alfa cuando la insulina se une al receptor realizan una autofosforilación cruzada en residuos de tirosina. Cuando están fosforilados estos dominios beta IRS-1 es capaz de unirse a ellos, y a su vez éste mediande su dominio SH2 puede activar al fosfoinositol 3 quinasa (PI-3K), este activo, fosforila al fosfolípido de membrana PIP2 convirtiéndolo en PIP3. PIP3 puede ser reconocido por dominios PH de la PDK1 y la PKB. Cuando este complejo se forma, PKB es activada mediante la fosforilación de sus dos sitios reguladores principales, PKB activa, difunde al citoplasma donde fosforila residuos de serina o treonina de enzimas fosfatasas o fosfodiesterasas y promueve la translocación de los transportadores GLUT-4 a la membrana plasmática. Cuando esto sucede los niveles de glicemia en sangre disminuyen.
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"Cascada de la Insulina", Cátedra de bioquímica, Escuela Luis Razetti.




  • A continuación se presenta una serie de esquemas donde se muestran las vías metabólicas activas por acción de la insulina en un estado postprandial:


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1. La glucoquinasa es una enzima inducible por la insulina que introduce Glucosa a la sangre, la glucosa es el sustrato de esta enzima y al aumentar los niveles de glucosa libre dentro de la células se promueve el desplazamiento desde el núcleo de la glucoquinasa para fosforilar a dicho compuesto y ejercer su actividad. Esta enzima en ayuno en inhibida por la fructuosa 6-fosfato ya que esta promueve la translocación de la glucoquinasa desde el citosol al núcleo donde se une por una proteína reguladora nuclear hepática denominada arrestina que inactiva a la glucoquinasa.

2. La fosfofructroquinasa I es una enzima glucolíticaactivada alostériacamente por el aumento de las concentraciones de Fructuosa 2,6 bifosfato y por la presencia de AMP. La enzima dual con sus 2 dominios, uno quinasa (fosfofructoquinasa II) y el otro fosfatasa (fructosa 2,6 Bifosfato fosfatasa) es modulado por fosforilación y desfosforilación, donde por acción de las fosfatasas activadas por la insulina es desfosforilada activando su dominio qinasa el cual promueve la síntesis de fructuosa 2,6 bifosfato y este como el mayor modulador alostérico de la fosfofructoquinasa I promueve el aumentando en estado postprandial de la glucolisis y la disminución de la neoglucogénesis.

3. La piruvato-quinasa es una enzima glucolítica que cataliza la transformación de fosfoenolpiruvato en piruvato. Es activada alostériacamente por las concentraciones de fructuosa 1,6 bifosfato y por modificación covalente reversible al estar desfosforilada por acción de las fosfatasas activadas por insulina, mientras que es inhibida por concentraciones fisiológicas altas de ATP y al estar fosforilada por acción de la PKA activada por glucágon.

4. La glucógeno sintetasa es una enzima glucogenogénica capaz de formar enlaces glucósidicos α 1-4 uniendo 2 moléculas de glucosa entre sí para formar glucógeno (a partir de un cebador de glucógeno elaborado por la glucogenina de 6 moléculas de glucosa unidas). Esta enzima se se activa por modificación covalente reversible al estar desfosforilada por acción de la proteín fosfatasa 1 (PP1) activa gracias al mecanismo de señalización de la insulina, y es inhibida al ser fosforilada por la GSK3 (activada por el glucágon). Por otro lado la enzima ramificante como su nombre lo indica es capaz de generar ramificaciones en la molécula de glucógeno en formación generando enlaces α 1-6 entre las moléculas de glucosa.
5.El citrato es una señal de alta energía ya que este se concentra cuando la enzima isocitrato deshidrogenasa mitocondrial del ciclo de Krebs es inhibida por los altos niveles de ATP y de NADH, es decir cuando los requerimientos energéticos de la célula son satisfechos. El citrato mitocondrial aumentado es transportado al citosol por su transportador específico en donde por acción de la citrato liasa forma oxalacetato y acetil coA, contribuyendo con la lipogénesis.
6. La acetil CoA carboxilasa es una enzima citosólica que regula la formación de malonil CoA a partir de acetil CoA, la cual se encuentra activa en un estado polimerizado inducido por citrato y al estar desfosforilada por acción de las fosfatasas que activa la insulina. Así mismo en su estado protomérico es inactica, este estado es inducido por el producto final de la lipogénesis, es decir palmitato, y asimismo disminuye su actividad al estar fosforilada por la PKA en ayuno.

7. Esta reacción tiene importancia ya que genera los equivalentes reductures NADPH (catalizado por la enzima málica que forma piruvato a partir de malato) y oxidados NAD+ (catalizado por la malato deshidrogenasa citosólica que reduce oxalacetato a malato a partir de una coenzima NADH) que se emplean en la síntesis de AG de cadena larga en lipogénesis y en la glicólisis correspondientemente.

8. En la vía de las pentosas la reacción que va de glucosa 6P a Fosfogluconato y la que va de Fosfogluconato a ribulosa 5P generan equivalentes reductores NADPH los cuales son implementados en la lipogénesis por el complezo multienzimático ácido graso sintasa para formar palmitato.

9.La síntesis de AG de cadena larga como el palmitato consta de una serie de reacciones que requieren equivalentes reductores específicamente NADPH que son proporcionados por las vías de la pentosa y de la enzima málica.

10. El glicerol proveniente de la dieta llega al hígado y debe ser activado por acción de la glicerol quinasa a glicerol 3P para ser empleado en la reesterificación.

11. Con la activación del AG (acido graso sintetasa: forma Acil-CoA, a partir de AG y coenzimas A) y el glicerol 3P presentes en el hígado, los lípidos se reesterifican en TAG los cuales junto a fosfolípidos y esteres de colesterol son empleados para la síntesis de VLDL que será liberada a la circulación sistémica.


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1. Las VLDL maduras que además de poseer apo B-100 tiene también apo CII y Apo E son reconocidas por la lipoproteina lipasa (LPL) gracias al Apo CII. Esta enzima se encuentra en el endotelio de los vasos sangíneos y cataliza la degradación de TAG para generar AG libres los cuales pueden viajar por la sangre acompañados de albúmina o pueden entrar al tejido donde sean requeridos.
2. En el tejido adiposo no hay presencia de glicerol quinasa por lo cual la síntesis de glicerol 3P depende la DHAP poveniente de la glicolisis reacción mediada por la glicerol3P deshidrogenasa que emplea coenzimas reducidas, el glicerol 3P es necesario para la reesterificación.
3. Los AG provenientes de las VLDL son activado por la tioquinasa y junto al glicerol 3P proveniente de la glicólisis se pueden reesterificar triacilglicéridos (TAG) para su almacenamiento en la gota de lípidos.
4. Las LDL que son lipoproteínas cargadas de colesterol llevan éste, a los tejidos dependientes del mismo y son reconocidas por el receptor de LDL recubierto por clatrina permitiendo la entrada de colesterol a la célula.
5. El colesterol dentro de la célula puede ser empleado para la síntesis de hormonas esteroideas, en la síntesis de membrana, entre otras cosas, una vez satisfechas las necesidas de la célula, éste es almacenado en forma de ésteres de colesterol por acción de la enzima acil colesterol acil transferasa (A-CAT). Este cúmulo de colesterol puede inhibir el gen que codifica para la expresión del receptor de las LDL y a su vez bloquea a la enzima hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa cuya acción radica en forma colesterol.


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1. La β-oxidación es una ruta metabólica intramitocondrial que se lleva a cabo en presencia de AG activados por la tioquinasa para formar acetil-coA, para que el acil-coA pase a la mitocondria debe primero separarse de su coA por acción del transportador acilcarnitil transferasa I que a su vez une el acil a una carnitina.
2. En la membrana mitocondrial interna existe otro transportador que se encarga de realizar luna acción similar a la realizada por el acilcarnitil transferasa I que es el acilcarnitil transferasa II (pero agrega un coenzima A al ácido graso durante su transporte) por lo cual al final de que éstos 2 transportadores actúen tendremos en la matriz mitocondrial el acil-CoA disponible para iniciar su oxidación.
3. Los aminoácidos provenientes de la dieta además de ser utilizados para la síntesis de proteína también se pueden utilizar para formar cetoacidos y estos a su ves entrar al ciclo de Krebs y generar energía.