Ayuno

Efectos del glucagón en el metabolismo de los tejidos hepático, muscular y adiposo.

El glucágon es una hormona secretada por las células Alfa del páncreas al torrente sanguíneo cuando nos encontramos en un estado de ayuno, éste se une a su receptor de membrana asociado a proteína G, el cual es una proteína integral en forma de serpentina. En los distintos tejidos diana el glucagón desencadena una cascada de señalización donde la unión hormona/receptor produce un cambio conformacional en el receptor, que es transmitido por continuidad a su proteína G asociada, promoviendo el intercambio en su subunidad α de GDP por GTP, al unirse éste a la subunidad α genera otro cambio conformacional que conlleva a que esta subunidad unida al GTP se disocie de las otras dos beta y gamma que conforman el complejo de la proteína G, una vez disociada, α difunde lateralmente por la membrana plamática hasta llegar a la proteína integral: adenilato ciclasa que con presencia de magnesio hidroliza ATP y forma AMPc. El AMPc que actúa como segundo mensajero de esta ruta de señalización, al difundir por el citoplasma donde se une a las unidades reguladoras, de la proteín quinasa A (PKA) promoviendo la disociación de éstos de sus dominios catabólicos, activando así a dicha enzima. La PKA activa tiene como función la fosforilación de residuos de serina y treonina en diversas proteínas, desencadenado la activación de vías metabólicas cuyo propósito sea el de aumentar los niveles de glicemia en sangre, para que satisfagan los requerimientos energéticos de los diferentes tejidos, dependientes de esta vía de señalización por glucagón.

A continuación se presenta una serie de esquemas donde se muestran las vias metabóliscas activas por acción del glucagón/adrenalina en un estado de ayuno:



1. La enzima piruvato deshidrogenasa que cataliza la formación de acetil-CoA a partir de piruvato, se encuentra inhibida por retroalimentación debido a que los altos niveles intramitocondriales de Acetil-CoA promoviendo a su vez la actividad de la piruvato carboxilasa cuya acción radica en la formación de oxalacetato a partir de piruvato, el cual se transforma en malato por la acción de la ezima malato deshidrogenasa (gracias a la disminución de la relación NAD/NADH).

2. El malato que sale de la mitocondria por su transportador específico pasa de nuevo en el citosol a transformarse en oxalacetato por la acción de la enzima malato deshidrogenasa citosolica y éste por acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa forma fosfoenolpiruvato para continuar con la vía de la neoglucogénesis

3. La reacción que representa la principal regulación coordinada entre la glicólisis y la neoglucogénesis consiste en la transformación de fructuosa 1,6 bifosfato a fructuosa 6P. En ayuno esta reacción se puede producir debido a que la enzima dual al estar fosforilada por acción de la PKA (activada por el glucagón) permite la degradación de la fructuosa 2,6 bifosfato (por su dominio fructosa 2,6 bifosfato fosfatasa activo). La fructuosa 2,6 bifosfato, es un modulador alostérico negativo de la enzima neoglucogénica fructosa 1,6 bifosfato fosfatasa (fructuosa 1,6 bifosfato a fructuosa 6P), y un modulador alostérico positivo de la enzima glicolítica fosfofructoquinasa I ( fructosa 6P a fructosa 1,6 bifosfato ). Por ello al disminuir sus concentraciones de fructosa 2,6 bifosfato se favorece el aumente de la velocidad de la neoglucogénesis y la disminución de la velocidad de la glicólisis hepática.

4. La glucosa 6 fosfatasa es una enzima neoglucogénica que contrarresta la acción de la enzima glucolítica glucoquinasa, por la reacción anteriormente descrita podemos asumir que hay altos niveles de fructosa 6P, la cual resulta se un inhibidor de la enzima glucoquinasa, por tanto al disminuir su actividad, la actividad de la glucosa 6P fosfatasa aumenta, esta enzima a partir de glucosa 6P forma glucosa y fosfato, la glucosa libre puede ser liberada hacia la sangre como paso final de la neoglucogénesis, aumentando los niveles de glicemia en sangre; función principal del glucagón.

5. El glicerol que llega al hígado a partir de la lipólisis presente en el tejido adiposo, es activado por a acción de la enzima glicerol quinasa y además de ser empleado en la síntesis de VLDL, puede dirigirse hacia la formación de dihidroxiacetona fosfato (DHAP) por acción de la glicerol 3P deshidrogenasa, dicho compuesto puede isomerizarse por la acción de la enzima neoglucogénica fosfotriosa isomerasa en gliceraldehído 3P contribuyendo de esta manera como sustrato de la neoglucogénesis.

6. La PKA activada por la señalización del glucagón, activa la vía de la glucogenolisis al fosforilar específicamente por acción de la GSK3 a la enzima glucogenolítica la glucógeno fosforilasa que forma a partir de glucógeno, glucosa 1P que puede ser transformada por la enzima fosfoglucomutasa en glucosa 6P y por acción de la glucosa 6P fosfatasa genera glucosa libre que viaja hacia la sangre, a su vez la glucógeno sintetasa enzima glucogenogénica antagónica a la glucógeno fosforilada es inhibida por la fosforilación de la GSK3.

<span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">7. Los altos niveles de acetil-CoA que se presentan en la célula dentro de la mitocondria por la β-oxidación y la disminución de la velocidad del ciclo de Krebs, favorecen la vía de la cetogénesis donde el producto final el β-hidroxibutirato/acetoacetato son liberados a la circulación para ser utilizados como combustible por tejidos como el cerebro y el musculo en la cetólisis y consecuente formación de energía a partir del acetil-CoA obtenido.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">1. La adrenalina unida a su receptor desencadena la cascada se señalización que da como resultado la activación de PKA.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">2. La PKA fosforila a la lipasa sensible a hormonas (LSH) y a las perilipinas, estas enzimas permiten que la LSH se ancle a la gota de lípidos para la degradación de TAG en monoacilglicéridos, ácidos grasos libres, glicerol libre y colesterol.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">3. La LSH fosforilada se encuentra activa y a partir de la degradación de TAG forma glicerol y AG.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">4. El AG generado puede entrar a la mitocondria del tejido adiposo para β-oxidación pero principalmente viaja a los tejidos que lo requieran como lo es el musculo, donde se activa y en la mitocondria muscular para oxidarse y brindar energía.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">5. El glicerol viaja al hígado y durante el ayuno al estar promovida la neoglucogénesis se transforma en glicerol 3P a partir de el cual se forma DHAP para seguir con la vía neoglucolítica, aunque también puede ser empleada en la síntesis de TAG para la formación de VLDL.



<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">1. La enzima fosforilasa quinasa fosforilada por la PKA fosforila a la glucógeno fosforilasa activándola.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">2. En ejercicio extremo por la falta de oxígeno como último aceptor de electrones en la cadena transportadora de electrones, el músculo realiza glicólisis anaeróbica para la producción de energía.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">3. El lactato proveniente de la glicólisis anaeróbica del músculo, llega al hígado que en estado de ayuno se encuentra realizando neoglucogénesis por lo cual, este el lactato por acción de la enzima lactato deshidrogenasa, se convierte en piruvato y este a su vez ingresa a la síntesis de glucosa que posteriormente, esta al ser liberada del hígado puede ser utilizada en el músculo para la glicólisis. Esta ruta es conocida como ciclo de Cori.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">4. Los AG llegan al tejido muscular desde el tejido adiposo por la sangre a partir de la lipólisis realizada en éste tejido, estos acidos grasos son activados por la enzima tioquinasa que agrega una coenzima A transformándolos en acil-CoA, para su posterior entrada en la β-oxidación.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">5. La β-oxidación es una ruta metabólica que se lleva acabo dentro de la mitocondria, en presencia de AG activados y se realiza para formar acetil-coA. Para que el acil-coA pase a la mitocondria debe primero ser reconocido por la enzima acilcarnitin transferasa I que a su vez une el acil a una carnitina que funciona como un transportador desde la membrana mitocondrial externa al interior de la mitocondria.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">6. En la membrana interna mitocondrial existe otro transportador que se encarada de realizar una reacción similar a la realizada por el acilcarnitil transferasa I, esta enzima se conoce como acilcarnitil transferasa II y su función es la de unir al AG transportado por la transferasa I que se encuentra en el espacio intermembrana, a otro complejo de carnitina para transportarlo dentro de la matriz por lo cual al final de que estos 2 transportadores actúen tendremos en la matriz mitocondrial el acil-CoA disponible para iniciar su oxidación.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">7. El acil-CoA después de realizar un ciclo de oxidación forma acetil-CoA, los AG de cadena larga como el palmitato pueden realizar 7 ciclos de oxidación por lo cual de la β-oxidación se genera mucha energía y en un ayuno prolongado esta ruta actúa como la principal fuente de energía metabólica.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">8. En el músculo cuando se presenta un ayuno prolongado se empieza a generar energía a partir de la degradación de cuerpos cetónicos como lo es el β-Hidroxibutirato producto de la cetogénesis en el hígado.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">9. El acetil-CoA formado en la β-oxidación y en la cetólisis muscular pasa al ciclo de Krebs para la formación de ATP y equivalentes reductores que satisfagan los requerimientos energéticos de la célula.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">10. En el músculo durante un ayuno se puede obtener energía a partir de la oxidación de algunos aminoácidos hasta dióxido de carbono y agua, el grupo amino proveniente de la transdesaminación de los compuestos, puede ser utilizado para la síntesis de alanina y glutamina que son luego liberados a la circulación, para llegar hasta el hígado; y en el caso de la glutamina, desaminarse nuevamente y formar úrea.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;"><span style="color: #ff0000; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%;">11. El glutamato antes de salir a la circulación sistémica es transformado en glutamina que es un aminoácido capaz de transportar 2 grupos aminos y en el riñón formar sales de amonio (NH4CL). Y disminuir la acidez del pH sanguíneo.