Componente+genético+de+la+enfermedad

Componente genético del hipertiroidismo

**El Receptor de TSH** El receptor de la Hormona Estimulante de Tiroides (TSHR), expresado principalmente en las células epiteliales de la glándula tiroides, juega un papel central en las Enfermedades Tiroideas Autoinmunes (AITDs), y en particular en la Enfermedad de Graves (GD), la cual es una patología autoinmune que agrupa una serie de consecuencias que se desarrollan producto de la hiperfunción de la tiroides, es decir el individuo con esta patología presenta hipertiroidismo. El antiantígeno TSHR constituye el blanco principal de autoanticuerpos y células T del sistema inmunológico. Consta de un dominio extracelular glicosilado, codificado por 9 exones, al igual que siete dominios transmembrana y un dominio intracelular, ambos codificados por un último y más largo 10mo exón. Este receptor se activa mediante la unión de la hormona TSH a su ectodominio, lo que provoca un cambio conformacional en su dominio transmembrana desencadenando la ruta de bioseñalización de los receptores acoplados a proteína G. El gen que codifica para este receptor se ubica en el cromosoma 14q31

**La enfermedad de Graves y el Hipertiroidismo** La enfermedad de Graves, es una patología autoinmune de la tiroides caracterizada por la infiltración de las células efectoras del tejido inmunitario en el tejido tiroideo (entre algunas de éstas encontramos a las células/linfocitos T) y asimismo por la producción de autoanticuerpos contra los siguientes autoantígenos: Peroxidasa Tiroidea (TPO), tiroglobulina (Tg), y el propio TSHR. Las AITDs son vistas más comúnmente en mujeres, llegando a encontrarse en relación 5:1 con respecto a los hombres. La primera sospecha del carácter genético de las AITDs se debió a que se encontraron altos porcentajes de familiares que presentaron anticuerpos tiroideos (TAbs), y un 30% de concordancia de la enfermedad en gemelos idénticos. El hecho de que la enfermedad de la enfermedad de Grave´s y por consecuencia hipertiroidismo podían aparecer dentro de la misma familia sugirió que los genes afectados eran aquellos comunes en estas enfermedades. Como ya se adelantó, la síntesis de TAbs para TPO y Tg con frecuencia anteceden al desarrollo clínico de AITDs. Cerca de un 50% de los hermanos de pacientes con AITDs presentaron valores positivos de TAbs, frente a un 7% al 15% observado en el resto de la población.  Al observar los valores obtenidos en el exámen de laboratorio de la paciente en de TSHR y TPO y compararlos con los valores referenciales normales, encontramos que estos se encuentran bastante alterados respecto a lo normal, lo cual nos hace sospechar de que la misma podría padecer de algún tipo de patolología autoinmune de la tiroides como por ejemplo la enfermedad de Graves y esto se manifiesta a través del hipertiroidismo que presenta la paciente. Diferentes estudios acerca de otras patologías autoimmunes, como la diabetes tipo 1, señalan un estimado de más de 20 genes como factores contribuyentes en las AITDs. Sin embargo, para que un gen goce de real significado en una enfermedad debe suponer una razón de peso mayor en el riesgo genético de la misma. En otras palabras, la enfermedad no bebe ocurrir sin el correspondiente polimorfismo en dicho gen, y los estudios sólo revelaron una inﬂuencia menor, significando que no todo polimorfismo se presenta en todos los pacientes.

Genética del TSHR La producción de autoanticuerpos estimulantes y la presencia de células T reactivas ante el TSHR son las las consecuencias principales del hipertiroidismo autoinmune en la enfermedad de Graves. No es de extrañar que el gen para el TSHR (ubicado en el cromosoma 14q31), haya sido señalado como el probable gen susceptible en la enfermedad. Sin embargo no se ha podido demostrar una relación válida de este gen con la GD. Por otra parte, se ha descrito un locus en el cromosoma 14, que fue designado como GD-1, en cuyo centro se encuentra el gen codificante del TSHR. <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">A la par de esto, el estudio de los efectos de los polimorfismos intrónicos ha tomado relavancia en este tema, ahora que se sabe de la posible codificación de las pequeñas cadenas de ARN reguladoras por parte de éstos. <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">Además, se han detectado una variedad de polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs) en los intrones el ARNm que podrían inducir diversas variaciones en el splicing del ARNm maduro, lo que jugaría un papel importante en la producción de distintas isoformas del receptor. Estudios apuntan específicamente a los SNPs encontrados en los intrones 1 y 7.

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">

<span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">**Relación entre el TSHR y la HLA** <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">Por otro lado, se ha relacionado en numerosas ocasiones al HLA-DR3 con la GD. <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">HLA-DR es un receptor de membrana perteneciente al Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo II, propio de las células T. Consta de 2 subunidades (α y β) con sus respectivos dominios extracelulares. Las células T responden a la unión de un antígeno unido a dicho receptor. <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">Se ha demostrado que la presencia de un residuo de Arg en posición 74 de en la subunidad β del receptor HLA-D3 aumenta la afinidad de éste por péptidos inmunodominantes, como los autoanticuerpos, esto permite mas facilmente la invasión de tejido linfoide in la tiroides, posiblemente causando hiperfunción de la glándula (hipertiroidismo) y de esta manera la suceptibilidad de AITDs. Esto sugiere el mecanismo de influencia sobre la la enfermedad de Graves ejercida por parte del ya establecido factor de riesgo que es la presencia de HLA-DR3 <span style="display: block; font-family: Verdana,Geneva,sans-serif; font-size: 110%; text-align: justify;">Aún así la falta de evidencia de relación entre los genes del THSR y el del HLA-DR3 establecen su acción separada en la patología.